ANSM (pháp): hoạt chất domperidon (biệt dược motilium và các thuốc generic) không được sử dụng ở trẻ em dưới 12 tuổi

Domperidon được kê đơn để làm giảm buồn nôn và nôn. Domperidon là chất đối kháng cả thụ thể D1 và D2 của dopamin, không có ảnh hưởng lên tâm thần và thần kinh; làm thúc đẩy nhu động của dạ dày, tăng trương lực cơ thắt tâm vị và làm tăng biên độ mở rộng của cơ thắt môn vị sau bữa ăn, nhưng lại không ảnh hưởng lên sự bài tiết của dạ dày.

Cơ sở dữ liệu về tác dụng phụ của Domperidon liên quan trên tim mạch hiện giờ nhiều nước đã đưa ra khá nhiều khuyến cáo.

1.Nhắc lại bối cảnh
Trong 03 năm từ 2010-2012, cơ sở dữ liệu của Tổ chức Y tế Thế giới đã ghi nhận được 659 báo cáo liên quan đến Domperidon, trong đó có 24 báo cáo (3,6%) liên quan đến rối loạn nhịp tim (nhịp tim chậm, ngừng tim, rối loạn nhịp tim, rung nhĩ , kéo dài khoảng QT, đánh trống ngực)

Các báo cáo về độc tính trên tim mạch từ 2006 đến 2016, Cơ quan Khoa học Y tế Singapore (HSA) nhận được 2 trường hợp kéo dài khoảng QT liên quan đến Domperidon. HSA đã hoàn thành việc đánh giá lại lợi ích – nguy cơ để xác định các biện pháp bổ sung cần thiết nhằm giảm nguy cơ tim mạch liên quan đến việc sử dụng Domperidon. Đánh giá này được thực hiện sau đánh giá trước đó vào năm 2012, kết quả là thông tin trong tờ hướng dẫn sử dụng được cảnh báo nguy cơ loạn nhịp thất (ventricular arrhythamia – VA) và đột tử do tim ( sudden cardiac death – SCD). Các yếu tố nguy cơ độc tính trên tim mạch có thể xác định được bao gồm tuổi cao (> 60 tuổi), tiền sử bệnh tim mạch, dùng liều cao Domperidon (> 30 mg/ngày) và sử dụng đồng thời các thuốc kéo dài khoảng QT và ức chế CYP3A4.

 Năm 2012, theo số liệu của tạp chí Prescrire là 25 – 120 trường hợp tính trên tổng số 3 triệu người Pháp có dùng hoạt chất Domperidon trong một năm có tác dụng phụ gây rối loạn nhịp tim và đột tử

Năm 2014, Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) đã tiến hành đánh giá nguy cơ và kết luận Domperidon có thể làm tăng nguy cơ kéo dài khoảng QT, rối loạn nhịp thất nghiêm trọng và đột tử do tim. Nguy cơ tăng lên ở bệnh nhân trên 60 tuổi, bệnh nhân sử dụng liều trên 30 mg/ngày, sử dụng Domperidon đồng thời với các thuốc có khả năng kéo dài khoảng QT khác hoặc với các thuốc ức chế Cytochrom P450 3A4. Do vậy, EMA đã yêu cầu giới hạn chỉ định của domperidon, giảm liều khuyến cáo và bổ sung thêm một số chống chỉ định trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc.

Cũng trong năm 2014, EMA đã tiến hành một nghiên cứu về hiệu quả của Domperidon trên trẻ em dưới 12 tuổi để đánh giá lại lợi ích – nguy cơ của thuốc này. Các kết quả của nghiên cứu được công bố trong năm 2019 cho thấy không có sự khác biệt nào về hiệu quả của Domperidon so sánh với giả dược ở trẻ em. Quyết định này được đưa ra dựa trên dữ liệu an toàn của Domperidon và đặc biệt là nguy cơ gặp phản ứng có hại nghiêm trọng trên tim mạch như kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh, rối loạn nhịp thất.

Một nghiên cứu do Ủy ban đánh giá nguy cơ Cảnh giác Dược PRAC cũng được thực hiện nhằm đánh giá hiệu quả của Domperidon so với giả dược trên đối tượng bệnh nhi. Nghiên cứu này đã cho thấy không có sự khác biệt về hiệu quả giữa Domperidon và giả dược khi dùng cho trẻ dưới 12 tuổi bị buồn nôn và nôn.

Vì vậy, lợi ích khi sử dụng Domperidon ở trẻ em được đánh giá là không vượt trội so với nguy cơ và từ nay, thuốc chỉ được sử dụng ở người lớn và thiếu niên trên từ 12 tuổi trở lên có cân nặng từ 35 kg trở lên.

Theo tin ngày 01/07/2019 Pháp đã có quyết định việc sử dụng Domperidon sẽ bị hạn chế và chỉ dùng cho người lớn, thanh thiếu niên trên 12 tuổi và cân nặng trên 35kg 

Đồng thời với việc hạn chế chỉ định này, chế phẩm hỗn dịch uống MOTILIUM 1% sẽ không còn được cung cấp kèm theo ống xylanh hỗ trợ sử dụng đường uống cho trẻ em

Năm 2015 Cục Quản Lý Dược Việt Nam theo dõi các thuốc có chứa Domperidon trên thị trường gửi công văn 9234/QLD-ĐK ngày 25/5/2015 thay đổi, bổ sung thông tin dược lý đối với thuốc chứa Domperidon trong đó bổ sung chống chỉ định trong trường hợp bệnh nhân có:
-Suy gan vừa và nặng
-Bệnh nhân bị kéo dài khoảng dẫn truyền xung động tim, đặc biệt là khoảng QT hoặc mắc bệnh tim mạch như suy tim sung huyết
-Bệnh nhân có rối loạn điện giải rõ rệt (hạ kali huyết, hạ magnesi huyết).
-Bệnh nhân sử dụng đồng thời:

  • Thuốc làm kéo dài khoảng QT hoặc thuốc ức chế CYP3A4 do khả năng làm kéo dài khoảng QT như ketoconazol, Itraconazol, fluconazol, voriconazol, erythromycin, clarithromycin, amiodaron, azithromycin, roxithromycin
  • Thuốc ức chế CYP3A4 làm tăng nồng độ Domperidon trong huyết tương như  amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, diltiazem, verapamil và các chất chống nôn ức chế thụ thể neurokinin-I ở não (aprepitant)

2.Liều lượng
Nên dùng Domperidon trong khoảng thời gian ngắn nhất để kiểm soát nôn và buồn nôn, thời gian điều trị tối đa không vượt quá một tuần
* Người lớn và trẻ em trên 12 tuổi trên 35 kg: Uống 10 mg/lần x 3 lần/ngày, tối đa 30 mg/ngày.

3.Domperidon dùng cùng với Apomorphin

Bệnh nhân sử dụng Apomorphin và Domperidon cần đánh giá nguy cơ tim mạch và theo dõi ECG để giảm nguy cơ loạn nhịp tim nghiêm trọng liên quan tới kéo dài khoảng QT

EMA đã tiến hành đánh giá độ an toàn của phác đồ có chứa Apomorphin và Domperidon. Kết quả cho thấy sử dụng đồng thời hai thuốc làm tăng nguy cơ trên tim mạch, đặc biệt là kéo dài khoảng QT.

4.Thuốc hiện có 2 dạng bào chế được lưu hành tại Bệnh viện Nhi đồng Thành phố:
-Viên nén bao phim 10 mg
-Hỗn dịch uống 1 mg/ml

Báo cáo phản ứng có hại của thuốc
Báo cáo về Trung tâm Cảnh giác dược, http://canhgiacduoc.org.vn/Home.aspx

Tài liệu tham khảo:

  1. Dược Thư  Quốc Gia Việt Nam
  2. Cục Quản Lý Dược (2013), Công văn số 12352/QLD-TT ngày 31 tháng 07 năm 2013 V/v cung cấp thông tin liên quan đến các thuốc chứa hoạt chất strontium ranelate; dabigatran etexilat; metoclopramide; cilostazol; domperidon; thuốc điều trị sung huyết, ngạt mũi có chứa các chất gây co mạch; thuốc chứa codein và thuốc chứa glucosamin
  3. Bản tin Cảnh Giác Dược, tháng 05/2017, http://canhgiacduoc.org.vn/CanhGiacDuoc/DiemTin/724/Khuyến-cáo-mới-trong-việc-sử-dụng-domperidon.htm
  4. [PDF] GT272015013 – Etudes epidemiologiques des produits de sante – ANSM
  5. Bản tin Cảnh Giác Dược, tháng 05/2016, http://canhgiacduoc.org.vn/CanhGiacDuoc/DiemTin/570/MHRA-Sử-dụng-apomorphin-và-domperidon-và-nguy-cơ-tim-mạch-.htm
  6. Bảng tin Cảnh Giác Dược, tháng 07/2019, http://canhgiacduoc.org.vn/CanhGiacDuoc/DiemTin/1433/ANSM-không-được-sử-dụng-ở-trẻ-em-dưới-12-tuổi.htm
  7. Bảng tin Cảnh Giác Dược, tháng 07/2019, http://canhgiacduoc.org.vn/CanhGiacDuoc/DiemTin/1434/ANSM-cho-trẻ-em-dưới-12-tuổi-và-cân-nặng-dưới-35-kg.htm
  8. Cục Quản lý dược (2015), Công văn 9234/QLD-ĐK ngày 25/5/2015 về việc cập nhật thông tin dược lý đối với thuốc chứa Domperidon.

TỔ TTT-DLS-KHOA DƯỢC
BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG THÀNH PHỐ